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Il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) è caratterizzato da una compromissione della capacità di neutralizzare le risposte di paura ai segnali associati al trauma.Gli studi sull’uomo e sugli animali indicano differenze nel coinvolgimento di alcune aree della corteccia frontale come mediatori chiave che determinano il successo della soppressione della paura, ma l’interazione dei circuiti neurali che determinano il coinvolgimento differenziale di queste aree non è chiara.Per comprendere meglio come le differenze individuali nel ricordo dell'estinzione si riflettono nelle differenze nell'attività del circuito neuronale, abbiamo etichettato le proiezioni della corteccia sublimbica (IL) del ratto con traccianti retrogradi e confrontato le proiezioni neuronali all'interno e all'esterno dei neuroni di proiezione IL.Abbiamo analizzato questi dati, raggruppandoli in base al grado di conservazione della memoria sbiadita nei ratti.Abbiamo scoperto che nelle cellule che proiettano IL, i neuroni del paratalamo posteriore mostravano una maggiore attività nei ratti, che mostravano un buon ricordo di estinzione.Oltre alle cellule che proiettano IL, è stata osservata una maggiore attività di Fos in aree selezionate del claustro del ratto e dell'ippocampo ventrale con buona risoluzione.I nostri risultati indicano che le differenze nel ricordo dell'estinzione sono associate a modelli specifici di attività neurale all'interno e all'esterno delle proiezioni IL.
Il condizionamento della paura si verifica quando uno stimolo neutro è associato a uno stimolo incondizionato avversivo (UCS), in modo tale che lo stimolo originariamente neutro, ora stimolo condizionato (CS), suscita una risposta di paura condizionata (CR) in assenza dell'UCS.L'inversione della paura condizionata è stata guidata da una diminuzione del rapporto CR in CS a causa della ripetuta presentazione di CS in assenza di UCS1.Precedenti ricerche hanno dimostrato che il disturbo da stress post-traumatico (PTSD) è associato all'incapacità di ricordare l'estinzione delle risposte di paura condizionata2.La pietra angolare della terapia cognitivo comportamentale per il trattamento del disturbo da stress post-traumatico è la terapia espositiva basata sull'estinzione delle risposte di paura apprese3,4.Pertanto, gli studi sulle differenze individuali nella paura dell’estinzione dei roditori e sui meccanismi neurali sottostanti possono aiutare a chiarire le differenze nelle risposte umane al trauma e nel trattamento del disturbo da stress post-traumatico.Nonostante i progressi nell’identificazione dei meccanismi neurali che distinguono le memorie di estinzione riuscite da quelle infruttuose, resta ancora molto da scoprire.
I modelli di roditori sono utili in questo lavoro perché esistono differenze individuali significative nel ricordo dell'estinzione dei roditori7,8,9,10.Precedenti lavori che indagavano i meccanismi neurali dell'estinzione della paura a livello di popolazione hanno dimostrato che l'attivazione della corteccia infralibica (IL) è necessaria per il ricordo dell'estinzione (rif. 11, 12, 13, ma vedere 14), e alcuni studi hanno riscontrato una diminuzione dell'estinzione della paura. l'attività dei roditori in IL mostra scarsa memoria riguardo all'estinzione rispetto ai roditori, che sono ben temuti.Tuttavia, i meccanismi attraverso i quali gli IL sono coinvolti in modo diverso nel facilitare l’eliminazione della paura nei roditori rispetto a quelli che mostrano un’estinzione più debole non sono chiari.
Una possibilità è che le differenze nella memoria dell’estinzione della paura tra individui siano il risultato dell’attivazione differenziale di IL afferenti specifici.Studi anatomici18 hanno dimostrato che varie aree corticali e sottocorticali del cervello inviano proiezioni dense all'IL, che a sua volta invia proiezioni efferenti a molte aree del cervello.Studi a livello di popolazione hanno dimostrato che le proiezioni di IL sull'amigdala sono importanti per acquisire la paura dell'estinzione20,21,22 e l'input di IL dall'amigdala basolaterale (BLA) è anche associato all'apprendimento dell'estinzione.C'è meno ricerca sul coinvolgimento dei circuiti centrati sull'IL nel ricordo dell'estinzione, sebbene lavori recenti suggeriscano che sia l'ippocampo ventrale che quello dorsale siano coinvolti nella previsione dell'IL.Anche le proiezioni efferenti dell'IL al nucleo ricombinante del talamo partecipano, a quanto pare, alla memoria della paura di estinzione.
Questi studi precedenti stanno iniziando a dipingere un quadro dell’interazione dei circuiti neurali coinvolti nel ricordo dell’estinzione, ma ci sono pochissimi dati sul fatto che l’attività nei circuiti neurali centrati su IL influenzi le differenze individuali nel ricordo dell’estinzione.Qui, abbiamo cercato di determinare se le differenze nella memoria dell’estinzione della paura tra individui sono associate a cambiamenti nell’attivazione dell’input IL in specifiche regioni del cervello.In particolare, abbiamo valutato l'attivazione delle cellule afferenti IL nel nucleo paraventricolare del talamo (PVT), clavicola (CLA), BLA e ippocampo ventrale (vHPC).Queste regioni del cervello sono state scelte sia perché inviano dense proiezioni all'IL, sia perché c'è motivo di sospettare che possano essere coinvolte nell'espressione della paura di estinzione 18 .Ad esempio, uno studio recente ha dimostrato che la PVT, una regione nota per essere coinvolta nell’acquisizione e nella riproduzione della paura, è necessaria per la riproduzione dell’estinzione.Inoltre, studi precedenti hanno mostrato un aumento dell’attività dell’amigdala basale e del vHPC nei ratti che esprimono memoria di estinzione.Infine, l’analisi del claustrum è più esplorativa dato che nessuno dei lavori precedenti ne ha valutato il ruolo nell’estinzione.Tuttavia, lavori recenti suggeriscono che svolga un ruolo nel condizionamento contestuale della paura29.
Traccianti retrogradi coniugati con GFP virale sono stati iniettati nell'IL dei ratti prima dei test comportamentali e l'attività di Fos nelle afferenze IL è stata misurata durante la riproduzione dell'estinzione, il richiamo della paura e nei ratti non sottoposti a test comportamentali.I nostri risultati indicano che le proiezioni dal talamo paraventricolare posteriore all'IL mostrano una maggiore attività nei ratti che ricordano con successo l'estinzione.Oltre alle previsioni di IL, l'attività neurale in alcune aree della clavicola e dell'ippocampo ventrale era aumentata nei ratti che regredivano bene.I nostri risultati mostrano che i modelli di attività neurale intrinseca ed estrinseca proiettati sull'IL sono associati a differenze individuali nella memoria dell'estinzione della paura.
Come soggetti sono stati utilizzati cinquantaquattro ratti Sprague-Dawley maschi adulti (300-325 g all'arrivo) ottenuti dai Charles River Laboratories (Raleigh, NC).I ratti sono stati alloggiati in coppie, con libero accesso al cibo e all'acqua, secondo un ciclo luce/buio di 12 ore (luci accese alle 7 del mattino).Per questi esperimenti sono stati utilizzati due gruppi di ratti (n = 28 en = 26).Dopo aver escluso morte, errore chirurgico, mancanza di espressione di GFP nel sito target, scarsa qualità dei tessuti e problemi comportamentali (spiegati in Metodi), il gruppo di richiamo per estinzione comprendeva 21 ratti e il gruppo di richiamo per paura comprendeva 7 ratti, gabbie domestiche.il gruppo era composto da 7 ratti (nell'analisi finale sono stati inclusi 35 ratti).Tutte le procedure sono state approvate dal comitato istituzionale per la cura e l'uso degli animali della Stony Brook University ed erano conformi alle linee guida ARRIVE (https://arriveguidelines.org) e alle linee guida NIH per la cura e l'uso degli animali da laboratorio.
I ratti sono stati trattati due giorni prima dell'intervento chirurgico.I ratti sono stati anestetizzati con ketamina (87 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg), posti in un apparato stereotassico (Stoelting, Woodale, IL) e hanno ricevuto iniezioni unilaterali di AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) nell'IL.(bilanciare le iniezioni sinistra e destra).Per l'iniezione è stata abbassata in sede una cannula di calibro 22 (AP: + 3,00, ML: ± 0,6, DV: – 5,2).Inserire una controcannula da 28G (collegata a una pompa di infusione tramite un tubo PE 20) nella cannula guida per erogare 0,6 µl di virus a una velocità di 0,15 µl al minuto e lasciare in posizione per 5 minuti dopo che l'infusione è intatta..Dopo la sutura, ai ratti è stato iniettato meloxicam (1 mg/kg) e non appena sono stati in grado di muoversi sono stati riportati nelle loro gabbie.I ratti sono stati tenuti nelle loro gabbie per circa 7 settimane per consentire il recupero del virus e il trasporto retrogrado.Tre ratti sono morti sotto anestesia, con il risultato che 51 ratti (94%) si sono ripresi con successo dall'intervento.
Tutte le procedure sono state eseguite in camere di condizionamento di 32 cm × 25 cm × 21 cm (Clever Systems Inc., Reston, VA) alloggiate in scatole di isolamento fonoassorbenti di 45,7 cm × 43,2 cm × 43,2 cm (Clever Sys. . Inc.).).Durante le sessioni di apprendimento e richiamo dell'estinzione, il contesto è stato modificato per essere diverso dal contesto condizionale originale.La condizione A (generazione di paura) includeva lampadine domestiche a incandescenza da 28 volt (Chicago Micro Lighting, Regno Unito), mentre la condizione B (addestramento all'estinzione, test di richiamo dell'estinzione e test di richiamo della paura) includeva lampade LED a infrarossi (Univivi IR Illuminator, Shenzhen) ., Cina;U48R).Inoltre, mentre Contesto A è dotato di pavimento a doghe antivibranti con pareti in acciaio inox e plexiglass, Contesto B contiene inserti in metallo verniciato posti sul pavimento e sulle pareti.Anche la forma del Contesto B è stata modificata inserendo un inserto metallico curvo da 33,5 cm x 21,3 cm in una camera di condizionamento standard.Inoltre, nel contesto A le camere sono state pulite con acido acetico al 5%, mentre nel contesto B le camere sono state pulite con idrossido di ammonio al 5%.Infine, nel contesto B, i ratti sono stati portati nella sala test in secchi invece di essere fatti rotolare in gabbie su carrelli.Le sessioni comportamentali sono state registrate con la fotocamera superiore e il segnale video di ciascuna fotocamera è stato immesso nel software (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA) che ha valutato il comportamento di sbiadimento in base alle modifiche dei pixel.I parametri sono stati scelti in modo tale che il comportamento dell'attenuazione stimato dal computer corrisponda strettamente al comportamento di osservatori addestrati stimato manualmente.Un valore che indica la percentuale di tempo di congelamento accumulata in un intervallo di 30 secondi.
Tutti i programmi comportamentali vengono eseguiti durante la porzione di luce del ciclo luce/buio.I ratti sono stati trattati 5 giorni prima dell'inizio delle procedure comportamentali e trasportati nella stanza comportamentale per gli ultimi tre giorni di trattamento.Il primo giorno di test comportamentali, un gruppo di ratti con richiamo di estinzione è stato posto in un riflesso condizionato dalla paura, quindi posto nel contesto A, con un periodo di acclimatazione non stimolato di 6 minuti, e quindi con entrambe le combinazioni di 4 kHz, 76 dB, 30 s. .tono e terminazione complessiva, 1,0 mA, kick 1 s (2 min ITI).Per tutti i training comportamentali, i ratti sono stati riportati nelle gabbie 2 minuti dopo l'ultima presentazione dello stimolo.Il giorno seguente, i ratti del gruppo di richiamo dell'estinzione sono stati collocati nella stanza B e hanno eseguito 20 presentazioni sonore (2 minuti di ITI) come addestramento all'estinzione dopo un periodo di assuefazione di 6 minuti.Il giorno successivo, i ratti del gruppo di riproduzione in estinzione sono stati esposti a 4 toni nel contesto B dopo un periodo di acclimatazione di 6 minuti come test di estinzione.I ratti nel gruppo della memoria di estinzione sono stati perfusi 60 minuti dopo la sessione comportamentale.Un gruppo di ratti di controllo che evocavano ricordi di paura sono stati sottoposti alla stessa procedura il primo giorno della risposta condizionata dalla paura nel contesto A. Quarantotto ore dopo, i ratti sono stati collocati nella stanza del contesto B e sottoposti a 4 presentazioni audio (2- minuto ITI) come test di richiamo.paura dopo un periodo di acclimatazione di 6 minuti.I ratti sono stati perfusi 60 minuti dopo la sessione comportamentale.Un gruppo di ratti domestici di controllo è rimasto nelle gabbie domestiche per tutta la durata dell'esperimento ed è stato perfuso lo stesso giorno dei ratti sperimentali.Ciascuno dei due gruppi di ratti è stato diviso in due serie e il numero di animali in ciascun gruppo è stato bilanciato tra le serie.Un ratto nel gruppo dei ricordi di paura è stato escluso dall'analisi perché non mostrava segni di condizionamento alla paura (congelamento meno del 15% delle volte durante il test dei ricordi di paura).Vedere la Figura 2A per un diagramma della sequenza temporale comportamentale.
Ai ratti è stata somministrata una dose eccessiva di soluzione Fatal Plus (100 mg/kg), quindi sono stati perfusi con PBS ghiacciato al 10% seguito da formalina tamponata al 10%.Il cervello è stato rimosso e conservato in una soluzione di saccarosio al 30% in formalina a 4°C per circa 1 settimana.Quindi il cervello è stato congelato e tagliato in un criostato spesso 40 µm.Le sezioni sono state conservate in sequenza in PBS al 10% a 4°C.Quindi, l'immunofluorescenza è stata eseguita su sezioni fluttuanti contenenti la regione cerebrale di interesse.Le sezioni sono state lavate 3 volte in PBS al 10% per 5 minuti ciascuna.Le sezioni sono state quindi incubate in una soluzione bloccante al 5% di normale siero di capra per 2 ore a temperatura ambiente, e poi lavate altre tre volte per 5 minuti ciascuna in PBS al 10%.Le sezioni sono state quindi incubate per una notte a 4°C in anticorpi primari (c-Fos, #2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) diluiti in 1% BSA in 10% PBS.Il giorno successivo, le sezioni sono state lavate in PBS al 10% per 30 minuti a 4°C, poi 3 volte per 5 minuti in PBS al 10% e incubate con un anticorpo secondario (Alexa Fluor 594 capra anti-coniglio, rosso coniugato, 1:500 ).) (Invitrogen, Carlsbad, CA) a temperatura ambiente per 2 ore.Dopo altri 3 lavaggi in PBS al 10% per 5 minuti, le sezioni sono state posizionate su vetrini e sigillate con Fluoromount-G (Invitrogen).Vedere le immagini rappresentative dell'immunocolorazione nella Figura 3G.
Un microscopio a fluorescenza che utilizza una fotocamera digitale Infinity3 (Lumenera, Ottawa, Ontario, Canada) e un motore di luce (Lumencor, Beaverton, OR) collegato a un microscopio Zeiss è stato utilizzato per acquisire immagini da ciascuna regione del cervello di interesse, comprese sezioni contenenti IL senza immunofluorescenza.eseguita per confermare il corretto posizionamento del sito di iniezione.Le immagini utilizzate per il conteggio delle cellule sono state ottenute con un ingrandimento di 20x.Per ciascuna sezione di tessuto, acquisire un'immagine con un filtro che consente la visualizzazione della GFP e un'immagine con un filtro che consente la visualizzazione del coniugato rosso Alexa Fluor nell'anticorpo secondario e per l'immagine è stato utilizzato il software di imaging (Infinity Analyse, versione 3) sovrapposizione.Acquisisci tutte le immagini di tutte le aree del cervello utilizzando lo stesso tempo di esposizione e le stesse impostazioni di guadagno.Sei ratti sono stati esclusi dall'analisi perché la trasmissione principale del virus è avvenuta al di fuori dell'IL (tasso di successo dell'88%).Altri otto ratti sono stati esclusi perché, nonostante il virus attaccasse l'IL, non mostravano un'espressione sufficiente di GFP in tutte le regioni cerebrali bersaglio di interesse.Inoltre, un ratto è stato escluso a causa della scarsa qualità dei tessuti.
Regolare la luminosità e il contrasto per ridurre il rumore di fondo nell'immagine J (NIH) utilizzando la stessa procedura per ciascuna immagine.I conteggi cellulari per le cellule totali marcate retrograde, le cellule totali marcate con Fos e le cellule totali con doppia etichetta sono stati eseguiti manualmente dallo sperimentatore, che non ha identificato gli animali, utilizzando il plug-in del citometro Image J.I conteggi cellulari sono stati normalizzati in cellule/mm2.Per analizzare l'espressione di Fos nelle cellule che proiettano IL, il numero di cellule con doppia etichetta è stato normalizzato sul numero totale di cellule con etichetta retrograda.Per l'analisi mBLA, mvHPC e pvHPC, i conteggi cellulari di più immagini 20x sono stati sommati e normalizzati in cellule/mm2.Per l'analisi del resto delle regioni cerebrali, un'immagine 20x o una porzione di un'immagine 20x è stata analizzata e normalizzata in cellule/mm2.L'analisi vHPC ha incluso CA1, CA2 e le regioni vHPC sottodominanti.La Figura 1 mostra le regioni cerebrali analizzate con immagini che delineano il bordo antero-posteriore del piano.
Abbreviazioni e localizzazione delle regioni cerebrali di interesse.Spiegazione delle abbreviazioni e delle posizioni delle regioni cerebrali fornite nel manoscritto.Mappa del cervello di pubblico dominio tratta da Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, 3a edizione, concessa in licenza con licenza internazionale Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), disponibile per il download su https://larrywswanson.com.
La percentuale del tempo di congelamento viene calcolata in media su un periodo di riproduzione del tono di 30 secondi, esclusi gli intervalli intermedi.I tassi di richiamo dell'estinzione sono stati calcolati esprimendo la percentuale di tempo di dissolvenza durante il richiamo dell'estinzione come percentuale di dissolvenza durante le prime 4 prove di addestramento all'estinzione (dissolvenza durante quattro toni di richiamo dell'estinzione/dissolvenza durante i primi quattro toni di addestramento all'estinzione*100).I punteggi bassi indicano una buona memoria della dissolvenza, mentre i punteggi alti indicano una scarsa memoria della dissolvenza.I ratti sono stati ordinati in base al punteggio di richiamo dell’estinzione, con i ratti nel terzo superiore del punteggio di richiamo dell’estinzione classificati come “ratti con estinzione cattiva” e i ratti negli ultimi due terzi del punteggio di richiamo dell’estinzione sono stati classificati come “buoni”.Ratti che sbiadiscono la memoria.
I test non parametrici vengono utilizzati perché i dati spesso violano le ipotesi sulla distribuzione normale e/o sull'omogeneità delle varianze.La correlazione per ranghi di Spearman è stata utilizzata per determinare se esistesse un'associazione significativa tra i punteggi di richiamo di estinzione e i marcatori Fos e i doppi marcatori nelle regioni cerebrali di interesse in tutti i ratti sottoposti al test di richiamo di estinzione.Il test U di Mann-Whitney è stato utilizzato per determinare se c'era una differenza tra due gruppi indipendenti.Il test di Kruskal-Wallis viene utilizzato per determinare se 2 o più gruppi differiscono l'uno dall'altro, mentre il test di confronto multiplo di Dunn viene utilizzato quando la statistica di Kruskal-Wallis è significativa.Lo sbiadimento durante l'apprendimento dell'estinzione è stato valutato utilizzando l'analisi di misure ripetute della varianza con il gruppo come fattore inter-soggetto e il test come fattore intra-soggetto. I risultati sono stati considerati significativi quando p < 0,05 per tutti i test statistici. I risultati sono stati considerati significativi quando p < 0,05 per tutti i test statistici. I risultati sono stati ottenuti per p < 0,05 per tutti i test statistici. I risultati sono stati considerati significativi con p < 0,05 per tutti i test statistici.P < 0,05 时, 结果被认为是显着的.P < 0,05 时, 结果被认为是显着的. I risultati sono stati ottenuti per p < 0,05 per tutti i test statistici. I risultati sono stati considerati significativi con p < 0,05 per tutti i test statistici.
La Figura 2 mostra la sequenza temporale sperimentale (Figura 2A) e la distribuzione di frequenza di tutti i ratti sottoposti a estinzione (Figura 2B). I ratti nei gruppi di estinzione buona e scarsa differivano significativamente in questi punteggi calcolati di richiamo dell'estinzione (U = 0, p <0,001) (Fig. 2C). I ratti nei gruppi di estinzione buona e scarsa differivano significativamente in questi punteggi calcolati di richiamo dell'estinzione (U = 0, p <0,001) (Fig. 2C). I gruppi di lavoro con forza e successo sono molto diversificati per questo tipo di attività professionale инания угашения (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). I ratti nei gruppi con estinzione buona e scarsa differivano significativamente in questi tassi di richiamo dell'estinzione calcolati (U = 0, p <0,001) (Figura 2C).Per quanto riguarda i dati, è necessario specificare che U = 0, p <0,001）（图2C ）。 U = 0, p <0,001）（图2C, In queste attività professionali, le opzioni di utilizzo sono gestite da gruppi con gentilezza e successo ьно различались (U = 0, p <0,001) (рис. 2C). In questi tassi di richiamo dell'estinzione calcolati, i ratti nei gruppi di estinzione buona e scarsa differivano in modo significativo (U = 0, p <0,001) (Figura 2C).Non c'era alcuna differenza significativa nel tempo di congelamento tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione e ricordo della paura durante il periodo base della sessione di riflesso condizionato dalla paura (X2(2) = 2,746, p = 0,253) (Figura 2D).Inoltre, durante la presentazione del primo tono del riflesso condizionato dalla paura, non vi era alcuna differenza significativa nel tempo di congelamento tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione e ricordo della paura (X2(2) = 1,107, p = 0,575), come così come durante la paura durante i secondi toni.Durante la sessione di condizionamento, è stata riscontrata una differenza significativa nel tempo di congelamento tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione e ricordo della paura (X2(2) = 2,214, p = 0,331) (Figura 2D).Inoltre, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel tempo di dissolvenza tra i gruppi con estinzione buona e scarsa durante il periodo di addestramento all'estinzione di base (U = 45,00, p = 0,799) (Figura 2D). Successivamente, è stato riscontrato un effetto principale significativo del blocco di prova (5 toni per blocco) sul tempo trascorso a congelare durante la sessione di addestramento all'estinzione (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), indicando che si è verificato l'apprendimento dell'estinzione (Fig. 2D ). Successivamente, è stato riscontrato un effetto principale significativo del blocco di prova (5 toni per blocco) sul tempo trascorso a congelare durante la sessione di addestramento all'estinzione (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), indicando che si è verificato l'apprendimento dell'estinzione (Fig. 2D ). Затем наблюдаля значитеstituire тренировки уашения (f (2.884, 54,80) = 8.331, p <0,001), ччч указывает но, ччч оч оччччение гшшению osta ris. 2D). È stato quindi riscontrato un effetto principale significativo del blocco di prova (5 toni per blocco) sul tempo impiegato per congelarsi durante l'addestramento all'estinzione (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), indicando che era in corso l'apprendimento dell'estinzione (Fig .2D). ).接下来,在消退训练期间,试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主效应（F（2.884,54.80）=8.331,p < 0.001）,表明发生了消退学习（图2D） ） 。接下来,在消退训练期间,试块（每块5 音）对冻结时间有显着的主效应（F（2.884,54.80）=8.331,p < 0.001）,表明发生了消退学习（图2D） ） 。 Quindi, durante il periodo di utilizzo, i blocchi normali (5 toni per blocco) si sono verificati durante il periodo di riposo замирания (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), che si trova su questo, che l'ottimizzazione del processo (ris .2D). Quindi, durante l'apprendimento dell'estinzione, i blocchi di prova (5 toni per blocco) hanno avuto un effetto principale significativo sul tempo di dissolvenza (F (2.884, 54.80) = 8.331, p <0.001), indicando che era in corso l'apprendimento dell'estinzione (Fig. 2D) .Tuttavia, il gruppo di estinzione (F(1, 19) = 3,091, p = 0,095) non ha avuto effetti significativi sul tempo di dissolvenza durante il periodo di addestramento all'estinzione e non vi è stata alcuna interazione tra il blocco di prova e il gruppo di estinzione (F(4 , 19)).76) = 1,890, p = 0,121) (Fig. 2D). Durante la sessione di test, è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione e ricordo della paura nel tempo trascorso a congelarsi durante il periodo di riferimento (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), tale che il gruppo con ricordo della paura si è congelato in modo significativo più del gruppo con buona estinzione (Diff. di rango medio = 10,57, p = 0,017), ma non del gruppo con scarsa estinzione (Diff. di rango medio = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D). Durante la sessione di test, è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione e ricordo della paura nel tempo trascorso a congelarsi durante il periodo di riferimento (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), tale che il gruppo con ricordo della paura si è congelato in modo significativo più del gruppo con buona estinzione (Diff. di rango medio = 10,57, p = 0,017), ma non del gruppo con scarsa estinzione (Diff. di rango medio = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D).Durante la sessione di test, è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione e ricordo della paura nel tempo trascorso a congelarsi durante il periodo di riferimento (X2(2) = 8,569, p = 0,014), in modo tale che il gruppo con ricordo della paura si è congelato in modo significativo .più, quello che nel gruppo è stato valutato correttamente (intervallo di valutazione pari a 10,57, p = 0,017), non nel gruppo di valutazione (средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). maggiore che nel gruppo con buona estinzione (differenza media di rango = 10,57, p = 0,017) ma non nel gruppo con cattiva estinzione (differenza media di rango = -3,714, p > 0,999) (Figura 2D).在测试期间,良好消退组、不良消退组和惧回忆组在基线期冻结时间方面存在显着差异（X2 ) = 8,569, p = 0,014）, （平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3,714，p > 0,999）（图2D）.在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻结 时间 方面 存在 显着 差异 （ （x2 (2) = 8,569 ， p = 0,014） ，组 组 组（平均秩差= 10,57, p = 0,017）, quindi 但不是差绝组（平均秩差= – 3,714, p > 0,999）（图2D）. В течение периода тестирования набdetto е и групп с п п spazio " , quando il gruppo con un buon intervallo è uguale a 10,57, p = 0,017, non nessun gruppo con un buon intervallo зница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). Durante il periodo di test, è stata riscontrata una differenza significativa tra il gruppo con buona estinzione, il gruppo con scarsa estinzione e il gruppo con ricordo della paura in termini di tempo di congelamento al basale (X2(2) = 8,569, p = 0,014), quindi il ricordo della paura il gruppo si blocca significativamente più frequentemente rispetto al gruppo con buona estinzione (differenza media di rango = 10,57, p = 0,017) ma non del gruppo con scarsa estinzione (differenza media di rango = -3,714, p> 0,999) (Figura 2D).Anche il gruppo con buona estinzione, il gruppo con scarsa estinzione e il gruppo con il ricordo della paura avevano tempi di dissolvenza significativamente diversi durante la presentazione del tono della sessione di test (X2(2) = 14,93, p = 0,001), quindi il gruppo con buona estinzione aveva tempi significativamente inferiori tempo.tempo di congelamento rispetto al gruppo di estinzione debole (differenza media di rango = 9,286, p = 0,044) e al gruppo con memoria della paura (differenza media di rango = 13,86, p = 0,001) (Fig. 2D).
Differenze individuali nel ricordo dell'estinzione.(A) Cenni sulle procedure chirurgiche e comportamentali.(B) Distribuzione di frequenza che mostra differenze individuali nei punteggi di memoria in via di estinzione.(C) Prova che i gruppi progettati sulla base dei punteggi di richiamo dell'estinzione calcolati rappresentano due diversi fenotipi.(D) Percentuale media di tempo in cui i ratti si congelano per cattiva estinzione, buona estinzione e richiamo della paura in celle di 30 secondi di una sessione di riflesso della paura condizionata, nei toni 20, 30 s, collassata in 5 blocchi durante la sessione di apprendimento dell'estinzione (4 toni) .ciascuno), e in quattro toni in sessioni di ricordi di dissolvenza e ricordi di paura.Le barre di errore rappresentano la deviazione standard della media. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05,**p < 0,01,***p < 0,001,****p < 0,0001. *p < 0,05,**p < 0,01,***p < 0,001,****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001.
Un indicatore retrogrado è stato iniettato nell'IL (Fig. 3A) ed è stato determinato il numero di cellule GFP+ lungo l'asse antero-posteriore della regione di interesse (Fig. 3B-F).C'era una differenza significativa nel numero di cellule GFP+ tra PVT anteriore, medio e posteriore (X2(2) = 8.200, p = 0,017), quindi mPVT ha mostrato significativamente più cellule GFP+ rispetto aPVT (rango medio) Diff.= 18,37, p = 0,035) e pPVT (differenza di rango medio = 17,71, p = 0,045) (Fig. 3C).Sebbene diversi animali non abbiano rilevato alcuna cellula GFP+ nel pCLA e quindi non abbiano potuto mappare l'attività in questa regione, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra CLA anteriore, medio e posteriore (X2(2) = 5,596, p = 0,061).Numero di celle GFP+ (Figura 3D).Quindi, poiché alcune cellule GFP+ sono state trovate in aBLA o avHPC in diversi ratti, sono state analizzate solo la parte centrale e posteriore di queste aree.Il BLA medio e posteriore (U=393, p=0,009) differivano significativamente nel numero di cellule GFP+, quindi pBLA mostrava più proiezioni IL rispetto a mBLA (Figura 3E).Allo stesso modo, c'era una differenza significativa tra i vHPC medi e posteriori, quindi i pvHPC mostravano più proiezioni IL rispetto ai mvHPC (U = 403,5, p = 0,014) (Figura 3F).La Figura 3G è un'immagine esemplificativa che mostra Fos, aavRG-GFP e cellule con doppia etichetta.
Quantificare le afferenze IL nell'intera regione cerebrale di interesse.(A) Rappresentazione schematica della distribuzione di aavRG-CAG-GFP nell'intero ratto IL.(B) Immagini rappresentative di marcatori retrogradi in diverse posizioni anteroposteriori nella regione cerebrale di interesse.Quantificazione dell'etichettatura retrograda lungo l'asse anteroposteriore (C) talamo paraventricolare, (D) clavicola, (E) tonsilla basolaterale e (F) ippocampo ventrale.(G) Immagini rappresentative che mostrano l'etichettatura aavRG retrograda, l'etichettatura Fos e la doppia etichettatura aavRG e Fos in aPVT.Le barre di errore rappresentano la deviazione standard della media. *p<0,05, **p<0,01. *p<0,05, **p<0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p<0,05, **p<0,01. *p < 0,05,**p < 0,01. *p < 0,05,**p < 0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p<0,05, **p<0,01.Barra della scala 100 µm.La mappa del cervello di pubblico dominio nel pannello A è riprodotta da Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, 3a edizione, concesso in licenza sotto la licenza internazionale Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc )./4.0/) disponibile per il download su https://larrywswanson.com.
L'attività Fos globale e specifica per la proiezione IL è stata analizzata in aPVT, mPVT e pPVT in tutti i ratti.Non vi era alcuna differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di Fos in aPVT (X2 (3) = 3,888, p = 0,274) (Fig. 4A), né esisteva una correlazione significativa tra Fos in aPVT tra espressione e richiamo di estinzione (rs = 0,092, p = 0,691) (Figura 4B) o tra espressione di Fos in afferenze IL aPVT e richiamo di estinzione (rs = 0,143, p = 0,537) (Figura 4D).Tuttavia, nelle afferenze IL di aPVT, l'espressione di Fos differiva significativamente tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche (X2(3) = 15,05, p = 0,002), quindi il gruppo di richiamo della paura ha mostrato un'estinzione relativamente buona.gruppi di regressione (differenza media di rango = 11,54, p = 0,003), scarsa regressione (differenza media di rango = 10,57, p = 0,034) e cella home (differenza media di rango = 12,79, p = 0,005) (Fig. 4C).Inoltre, non vi è stata alcuna differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche per l'espressione di Fos in mPVT (X2 (3) = 2,272, p = 0,518) (Fig. 4E) e per l'espressione di Fos in mPVT..Correlazione significativa con il richiamo dell'estinzione (rs = 0,168 p = 0,468) (Figura 4F).Sebbene vi fosse una differenza significativa tra i gruppi di cellule buone, cattive, di richiamo della paura e di casa nell'espressione di Fos nelle cellule mPVT afferenti a IL (X2(3) = 9,252, p = 0,026), il confronto post hoc non ne ha rivelato nessuno o due.Differenze significative tra i gruppi (Figura 4G).Inoltre, non vi era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle cellule mPVT afferenti a IL e il richiamo dell'estinzione (rs = 0,174, p = 0,450) (Figura 4H). Successivamente, è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbia domestica nell'espressione di Fos nel pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), in modo tale che il gruppo con buona estinzione (rango medio Diff. = 14,96, p = 0,010), ma non il gruppo con estinzione scarsa (Diff. di rango medio = 12,86, p = 0,113) o il gruppo di richiamo della paura (Diff. di rango medio = 2,571, p > 0,999), mostrava più espressione di Fos rispetto al gruppo gruppo gabbia domestica (Fig. 4I). Successivamente, è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbia domestica nell'espressione di Fos nel pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), in modo tale che il gruppo con buona estinzione (rango medio Diff. = 14,96, p = 0,010), ma non il gruppo con estinzione scarsa (Diff. di rango medio = 12,86, p = 0,113) o il gruppo di richiamo della paura (Diff. di rango medio = 2,571, p > 0,999), mostrava più espressione di Fos rispetto al gruppo gruppo gabbia domestica (Fig. 4I). Poi, ho creato un lavoro di gruppo con il mio amico, ho usato il mio aiuto, ho lasciato la pagina e la tastiera elettronica domestica di Fos in pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), quindi questo gruppo con un buon utilizzo (intervallo di Diff. = 14,96, p = 0,010), non nel gruppo di utilizzo (p = 0,113) o nei gruppi di calcolo © о страхе (средняя ранговая разница = 2,571, p > 0,999), демонстрировалась более выраженная эксpressия Fos, чем в группе группа домашних клеток (ris. 4I). Inoltre, c'era una differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di Fos in pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), in modo che il gruppo con buona estinzione (grado medio Diff. = 14,96, p = 0,010), ma non nel gruppo con scarsa estinzione (differenza media di rango = 12,86, p = 0,113) o nel gruppo con memoria della paura (differenza media di rango = 2,571, p > 0,999), ha mostrato un'espressione di Fos più pronunciata rispetto al gruppo il gruppo di cellule domestiche (Figura 4I).其次 ， ppvt 中 fos 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 家笼组 之间 存在 显着 差异 （x2 （3） = 13.89 ， p = 0 .003） 使得 消组 （（differenza di rango medio.= 14,96, p = 0,010) ，但不是较差的消退(Diff. rango medio = 12,86, p = 0,113) 或恐惧回忆组(Diff. rango medio = 2,571, p > 0,999)，比家庭笼组（图4I ）。= 14,96, p = 0,010) ，(Differenza di rango medio = 12,86, p = 0,113) ）.In secondo luogo, c'erano differenze significative nell'espressione di Fos nel pPVT tra i gruppi buono, cattivo, ricordo della paura e cellule domestiche (X2(3) = 13,89, p = 0,003), rendendo il gruppo di buona assunzione (differenza media di rango = 14,96)., p = 0,010), non è necessario utilizzare un valore (intervallo di risoluzione = 12,86, p = 0,113) o un gruppo di esclusione (intervallo di risoluzione). рангов = 2,571, p > 0,999), чем в группе домашней клетки (ris. 4I) . , p = 0,010), ma non peggiore nell'estinzione (differenza media di rango = 12,86, p = 0,113) o nel gruppo di richiamo della paura (differenza media di rango = 2,571, p > 0,999) rispetto al gruppo di cellule domestiche (Figura 4I)..Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di pPVT Fos e il richiamo dell'estinzione (rs = 0,051, p = 0,825) (Figura 4J).Infine, c'era una differenza significativa nell'espressione di Fos nelle afferenze di IL pPVT tra gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordi di paura e nelle cellule domestiche (X2(3) = 12,34 p = 0,006), quindi una buona espressione di Fos in IL- era peggiore che nei gruppi di estinzione (differenza media di rango = 12,54, p = 0,014) e nella cellula home (differenza media di rango = 12,89, p = 0,049) (Fig. 4K) e correlata significativamente con le afferenze IL all'interno di pPVT Tra attivazione e revoca dell'estinzione, un migliore richiamo dell'estinzione era associato a una maggiore attivazione di queste afferenze IL (rs = -0,438, p = 0,047) (Figura 4L).
L'attività di Fos è risultata aumentata nelle afferenze IL del talamo paraventricolare posteriore (PVT) nei ratti, che hanno mostrato una buona regressione.(A) Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nell'espressione di Fos in aPVT.(B) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e il richiamo dell'estinzione in aPVT.(C) Il gruppo di richiamo della paura ha mostrato una maggiore espressione di Fos nelle afferenze IL rispetto a tutti gli altri gruppi.(D) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle afferenze di IL e il richiamo dell'estinzione in aPVT.(E) Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nell'espressione di Fos in mPVT.(F) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e la memoria di estinzione in mPVT.(G) L'espressione di Fos nelle cellule IL afferenti in mPVT non differiva significativamente tra i gruppi.(H) Non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle afferenze IL e il richiamo dell'estinzione in mPVT.(I) Un gruppo ben estinto, ma nessun altro gruppo, ha mostrato una maggiore attività di Fos nel pPVT rispetto al gruppo in gabbia domestica.(J) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e il richiamo dell'estinzione in pPVT.(K) Il gruppo con buona estinzione ha mostrato una maggiore espressione di Fos nelle cellule afferenti IL rispetto al gruppo a debole estinzione e al gruppo di cellule domestiche.(L) Esiste una correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle afferenze di IL e il ricordo di estinzione, quindi un buon ricordo di estinzione è associato a una maggiore espressione di Fos nelle afferenze di IL.Le barre di errore rappresentano la deviazione standard della media. *p<0,05, **p<0,01. *p<0,05, **p<0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p<0,05, **p<0,01. *p < 0,05,**p < 0,01. *p < 0,05,**p < 0,01. *ð < 0,05, **ð < 0,01. *p<0,05, **p<0,01.
L'attività Fos globale e specifica per la proiezione IL negli aCLA e mCLA dei ratti è stata quindi analizzata in tutti i gruppi. È stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbia domestica nell'espressione di Fos nell'aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036) in modo tale che il gruppo con ricordo della paura (differenza di rango medio = 14.50, p = 0.049), ma né i gruppi poveri (Diff. di rango medio = 10.21, p = 0.373) né quelli con buona estinzione (Diff. di rango medio = 4.607, p > 0.999), hanno mostrato più espressione di Fos rispetto al gruppo in gabbia domestica ( Figura 5A). È stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbia domestica nell'espressione di Fos nell'aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036) in modo tale che il gruppo con ricordo della paura (differenza di rango medio = 14.50, p = 0.049), ma né i gruppi poveri (Diff. di rango medio = 10.21, p = 0.373) né quelli con buona estinzione (Diff. di rango medio = 4.607, p > 0.999), hanno mostrato più espressione di Fos rispetto al gruppo in gabbia domestica ( Figura 5A). Межж группи с хорошим уашением, плохим уашением, приurante зница в эксmmo с fos в Acla (x2 (3) = 8.455, p = 0,036), так что група пиоминания стх (седнее = 0,049), né плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), né группа с хорошим вымиранием (средняя ранговая разниц). а = 4,607, p > 0,999) non è stata dimostrata la maggiore espressione di Fos, nel gruppo in questione ( Рис 5A). C'era una differenza significativa nell'espressione di aCLA Fos tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e cellule domestiche (X2(3) = 8,455, p = 0,036), in modo che il gruppo del richiamo della paura (differenza media di rango = 14,50, p = 0,049), ma né i poveri (differenza media di rango = 10,21, p = 0,373) né il gruppo con buona estinzione (differenza media di rango = 4,607, p > 0,999) hanno mostrato più espressione di Fos rispetto al gruppo di cellule domestiche (Fig. .5A) . aCLA 中Fos 表达的良好消退、消退差、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显着差异(X2 (3) = 8,455, p = 0,036),因此恐惧回忆组(Differenza di rango medio = 14,50, p = 0,049）, il valore di riferimento = 10,21, p = 0,373） il valore di valore = 4,607, p > 0,999）, 都显示出比家庭笼组更多Fos 表达（图5A) 。 Acla 中 fos 表达 的 消退 、 消退差 、 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 差异 差异 差异 差异 (x2 (3) = 8,455, p = 0,036) ， 因此 恐惧 回忆组 回忆组 回忆组 回忆组 (media Differenza di rango = 14,50, P = P = P = P = P = 14,049）, 但 无论是 差 平均 秩差 秩差 = 10,21, p = 0,373） 良好 灭绝 （平均 秩差 秩差 = 4.607, p> 0,999） 组 都 出 比 家庭 笼组 更 多 的 表达 图 图 图 5a) 。 È stato un lavoro di gruppo con un buon utilizzo, un buon utilizzo, un'uscita di strada e una chiave domestica ткой по экспрессии Fos в aCLA (X2(3) = 8,455, p = 0,036), dopo il gruppo di uscita della pagina (среднее ранговое различие = 14,50) , p = 0,049), né gruppi con successo (intervallo di risoluzione = 10,21, p = 0,373) e intervallo di risoluzione = 4,6 07, p > 0,999) ha mostrato una maggiore espressione di Fos, in gruppo con la tastiera domestica (ris. 5A). C'era una differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di aCLA Fos (X2(3) = 8,455, p = 0,036), quindi gruppo di richiamo della paura (differenza media di rango = 14,50), p = 0,049 ), ma i gruppi con scarsa (differenza media di rango = 10,21, p = 0,373) e buona estinzione (differenza media di rango = 4,607, p> 0,999) hanno mostrato un'espressione di Fos più elevata rispetto al gruppo di cellule domestiche (Fig. 5A). .Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione globale di Fos in (rs = 0,036, p = 0,876) (Figura 5B) o l'espressione di Fos nelle cellule afferenti IL aCLA (rs = -0,282, p = 0,215) e il richiamo dell'estinzione (Figura 5B)..5D), non vi è stata inoltre alcuna differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di Fos nelle afferenze IL aCLA (X2(3) = 6,722, p = 0,081) (Figura 5C)..). Successivamente, è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbia domestica nell'espressione di Fos nel mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018) in modo tale che il gruppo con buona estinzione (Differenza di rango medio = 12,93, p = 0,038), ma né i gruppi di estinzione scarsa (Diff. di rango medio = 5,143, p > 0,999) né i gruppi di richiamo della paura (Diff. di rango medio = 14,00, p = 0,063) hanno mostrato un'espressione di Fos significativamente maggiore nel mCLA. rispetto al gruppo della gabbia di casa (Fig. 5E). Successivamente, è stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbia domestica nell'espressione di Fos nel mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018) in modo tale che il gruppo con buona estinzione (Differenza di rango medio = 12,93, p = 0,038), ma né i gruppi di estinzione scarsa (Diff. di rango medio = 5,143, p > 0,999) né i gruppi di richiamo della paura (Diff. di rango medio = 14,00, p = 0,063) hanno mostrato un'espressione di Fos significativamente maggiore nel mCLA. rispetto al gruppo della gabbia di casa (Fig. 5E). Abbiamo creato un gruppo di amici con un buon lavoro, un po' di lavoro, un po' di spazio страхе и домашней клеткой в ​​прессии Fos in mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), quindi questo gruppo con хорошим угашением (средняя разн sì rangов = 12,93, p = 0,038), non c'è nessun gruppo di gioco (p = 5,143, p > 0,999), non c'è un gruppo di esclusione. страха (средняя ранговая разница = 14,00, p = 0,063) non è stato visualizzato più in alto Espressione di Fos in mCLA. C'era quindi una differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, ricordi di paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di mCLA Fos (X2(3) = 10,12, p = 0,018), in modo che il gruppo con buona estinzione (differenza media rango = 12,93, p = 0,038), ma né i gruppi con scarsa estinzione (differenza media di rango = 5,143, p > 0,999) né i gruppi di richiamo della paura (differenza media di rango = 14,00, p = 0,063) hanno mostrato un'espressione di Fos significativamente maggiore nel mCLA.rispetto al gruppo della gabbia domestica (Figura 5E).接下来 ， 在 mcla 中 的 fos 表达 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 、 恐惧 回忆组 家庭 笼组 之间 显着差异 （x2 （3） = 10,12, p = 0,018）, 良好 （（（（（（ （（（ Differenza di rango medio .= 12,93, p = 0,038), il valore mCLA è pari a 5,143, p > 0,999 e il valore è 0,06 3）均未显示出更多的Fos 表达相对于家庭笼组（图5E）. = 12,93, p = 0,038), 在 在 mcla 中, 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143, p> 0,999） e 回忆组 （平均 秩差 = 14.00, p = 0.063） 未 显示 出 更 多 的fos 表达 表达 的 fos 表达 表达 的 fos 表达相对于家庭笼组（图5E）. Quindi, l'espressione di Fos in mCLA ha creato un lavoro di squadra tra i nostri amici, con un grande successo in questo caso, il gruppo con l'uscita della pagina e il gruppo con la chiave domestica (X2(3) = 10,12, p = 0,018), così, il gruppo è buono ottimizzazione (intervallo di valutazione = 12,93, p = 0,038), non in mCLA acquisizione di livello (intervallo di valutazione = 5,143, p > 0,999), nessun gruppo fuori pagina (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063) ha visualizzato l'espressione felice di Mного Fos по сравнению с группой с domашней клеткой (Рисунок 5E). Inoltre, c'era una differenza significativa nell'espressione di Fos nel mCLA tra il gruppo con buona estinzione, il gruppo con scarsa estinzione, il gruppo con feedback della paura e il gruppo con cellule domestiche (X2(3) = 10,12, p = 0,018), quindi, il gruppo con buona estinzione (differenza media di rango = 12,93, p = 0,038), ma in mCLA né l'estinzione debole (differenza media di rango = 5,143, p > 0,999) né il gruppo di richiamo della paura (differenza media di rango = 14,00, p = 0,999) = 0,063) hanno mostrato risultati migliori Espressione Multi Fos rispetto al gruppo cellulare domestico (Figura 5E).Tuttavia, l'espressione globale di Fos in mCLA (rs = 0,321, p = 0,156) (Fig. 5F) o in cellule mCLA IL afferenti (rs = -0,121, p = 0,602) e il richiamo di estinzione (Fig. 5H), nessuna differenza significativa tra gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e una cellula domestica per l'espressione di Fos nelle cellule afferenti di IL mCLA (X2(3)=4,923, p=0,178) (Figura 5G).
L'attività del Fos era elevata a metà claustro nei ratti con buona memoria di estinzione.(A) Il gruppo di richiamo della paura, ma non gli altri gruppi, ha mostrato una maggiore attività di Fos rispetto al gruppo di cellule domestiche in aCLA.(B) Non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nell'aCLA e il richiamo dell'estinzione.(C) L'espressione di Fos nelle cellule aCLA afferenti all'IL non differiva significativamente tra i gruppi.(D) Non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle afferenze di IL e il richiamo dell'estinzione in aCLA.(E) Il gruppo ben estinto, ma non gli altri gruppi, ha mostrato una maggiore attività di Fos nell'mCLA rispetto al gruppo di cellule domestiche.(F) Non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e il richiamo dell'estinzione nell'mCLA.(G) L'espressione di Fos nelle cellule afferenti di IL mCLA non differiva significativamente tra i gruppi.(H) Non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle afferenze di IL e il richiamo dell'estinzione in mCLA.Le barre di errore rappresentano la deviazione standard della media. *p<0,05. *p<0,05. *ð < 0,05. *p<0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *ð < 0,05. *p<0,05.
Quindi, l'attività Fos globale e specifica per la proiezione IL in mBLA e pBLA è stata analizzata in tutti i gruppi di ratti.Non c'era alcuna differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di Fos in mBLA (X2(3)=0,944, p=0,815) (Figura 6A).Inoltre, non vi è stata alcuna differenza significativa tra i gruppi con buona regressione, scarsa regressione, richiamo della paura ed espressione di Fos nelle cellule domestiche nelle cellule afferenti IL mBLA (X2(3)=0,518, p=0,915) (Figura 6C).Inoltre, non vi era alcuna correlazione significativa tra l'espressione globale di Fos in mBLA (rs = 0,126, p = 0,588) (Figura 6B) e l'espressione di Fos in cellule afferenti IL mBLA (rs = 0,200, p = 0,385) (rs = 0,200, p = 0,385).p = 0,385).Figura 6D) e richiamo dell'estinzione.Inoltre, non c'era alcuna differenza significativa nella buona estinzione, nella scarsa estinzione, nella memoria della paura e nei gruppi di cellule domestiche nell'espressione di Fos in pBLA (X2 (3) = 4,246, p = 0,236) (Fig. 6E), e non c'era nemmeno alcuna differenza significativa in pBLA Buono.estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di Fos nelle cellule afferenti IL (X2 (3) = 1,954, p = 0,582) (Figura 6G).Infine, espressione globale di Fos in pBLA (rs = 0,070, p = 0,762) (Fig. 6F) e espressione di Fos in cellule afferenti pBLA IL (rs = 0,122, p = 0,597) e richiamo di estinzione (Fig. 6H).
Le differenze individuali nella riproduzione dell'estinzione non sono state mappate sulle differenze nell'espressione di Fos nell'amigdala basolaterale.(A) Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nell'espressione di Fos in mBLA.(B) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e il richiamo dell'estinzione in mBLA.(C) L'espressione di Fos nelle cellule afferenti di IL mBLA non differiva significativamente tra i gruppi.(D) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle cellule afferenti di IL e il richiamo dell'estinzione in mBLA.(E) Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nell'espressione di Fos in pBLA.(F) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e il richiamo dell'estinzione in pBLA.(G) L'espressione di Fos nelle cellule afferenti IL pBLA non differiva significativamente tra i gruppi.(H) Non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle cellule afferenti di IL e il richiamo dell'estinzione in pBLA.Le barre di errore rappresentano la deviazione standard della media.
Infine, l'attività Fos globale e specifica per la proiezione IL è stata analizzata in mvHPC e pvHPC in tutti i ratti. È stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbie domestiche nell'espressione di Fos nel mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045) in modo tale che la buona estinzione (differenza di rango medio = 13,29 , p = 0,031), ma né i gruppi con scarsa estinzione (Diff. di rango medio = 6,857, p> 0,999) né il richiamo della paura (Diff. di rango medio = 8.000, p = 0,864) hanno mostrato più espressione di Fos rispetto al gruppo della gabbia di casa (Fig. 7A). È stata riscontrata una differenza significativa tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, ricordo della paura e gabbie domestiche nell'espressione di Fos nel mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045) in modo tale che la buona estinzione (differenza di rango medio = 13,29 , p = 0,031), ma né i gruppi con scarsa estinzione (Diff. di rango medio = 6,857, p> 0,999) né il richiamo della paura (Diff. di rango medio = 8.000, p = 0,864) hanno mostrato più espressione di Fos rispetto al gruppo della gabbia di casa (Fig. 7A). I miei gruppi con un buon lavoro, un buon lavoro, hanno lasciato la strada e i bottoni domestici valore dell'espressione di Fos in mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), quindi la percentuale di utilizzo è pari a 13,29, pag = 0,031), non nel gruppo con un tasso di utilizzo pari a 6,857, p > 0,999, non nel gruppo con la differenza (ris едняя ранговая разница = 8,000, p = 0,864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с domашней клеткой (рис. 7А). C'era una differenza significativa nell'espressione di mvHPC Fos tra i gruppi con buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e cellule domestiche (X2(3) = 8,056, p = 0,045), quindi buona estinzione (differenza media di rango = 13,29), p = 0,031), ma né nel gruppo con scarsa estinzione (differenza media di rango = 6,857, p > 0,999) né nel gruppo con richiamo della paura (differenza media di rango = 8,000, p = 0,864) l'espressione di Fos era più alta che nel gruppo di casa.cella (Fig. 7A). mvHPC per Fos e X2 (3) = 8.056, p = 0.0 45）,因此良好消退（平均秩差= 13,29）,p = 0,031 ）,但无论是弱消退（平均秩差= 6,857,p > 0,999）还是恐惧回忆（平均秩差= 8,000,p = 0,864）组都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图2）. mvhpc 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 e 家庭 笼组 存在 显着 差异 （（x2 (3) = 8.0 56, p = 0,045） ， 良好 （（平均 秩差 秩差 = 13,29） p = 0,031 ） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6,857 ， p> 0,999） 还是 恐惧 （平均 秩差 秩差 = 8,000 ， p = 0,864 ） 组都 出 家庭 笼组 多 的 fos 表达 图 图。。。。 )) L'impostazione predefinita è quella del gruppo "buono", "piatto", "strato personalizzato" e "chiave domestica" per l'espressione Fos in mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) e, successivamente, una forte regressione (средняя разница рангов = 13,29), p = 0,031), non ci sono gruppi di lavoro con un punteggio pari a 6,857, p > 0,999 зница рангов = 8,000, p = 0,864) показали более высокую экспрессию Fos, quale gruppo in chiave domestica (ris. 2). C'era una differenza significativa tra i gruppi buoni, cattivi, di ricordo della paura e di cellule domestiche per l'espressione di Fos in mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) e quindi una buona regressione (differenza di rango medio = 13,29), p = 0,031), ma i gruppi con estinzione debole (differenza media di rango = 6,857, p> 0,999) e ricordi di paura (differenza media di rango = 8,000, p = 0,864) hanno mostrato un'espressione di Fos più elevata rispetto al gruppo nella gabbia di casa (Fig. 2).7A).Tuttavia, non vi era alcuna differenza significativa (X2(3) = 4,893, p = 0,180) (Figura 7C).Inoltre, non vi era alcuna correlazione significativa tra l'espressione globale di Fos in mvHPC (rs = -0,233, p = 0,309) (Figura 7B) e l'espressione di Fos in cellule IL afferenti mvHPC (rs = 0,056, p = 0,810) (Figura 7D).e un rapporto sulla scomparsa.Inoltre, non vi era alcuna differenza significativa tra buona estinzione, scarsa estinzione, richiamo della paura e gruppi di cellule domestiche nell'espressione di Fos in pvHPC (X2(3) = 3,623, p = 0,353) (Figura 7E) e non c'erano differenze significative.differenza nella buona regressione dell'espressione di Fos nelle cellule IL afferenti pvHPC, scarsa regressione, memoria della paura e gruppi di cellule domestiche (X2 (3) = 3,871, p = 0,276) (Fig. 7G).Infine, non vi è stata alcuna correlazione significativa tra l'espressione globale di Fos pvHPC (rs = -0,127, p = 0,584) (Figura 7F) e l'espressione di Fos nelle cellule pvHPC afferenti a IL (rs = 0,176, p = 0,447) e il richiamo dell'estinzione (Figura 7F ).7H).
L'espressione di Fos è elevata nell'ippocampo ventrale dei ratti, indicando una buona estinzione della memoria.(A) Il gruppo ben estinto, ma non gli altri gruppi, ha mostrato una maggiore espressione di Fos in mvHPC rispetto al gruppo di cellule domestiche.(B) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e il richiamo dell'estinzione in mvPHC.(C) L'espressione di Fos nelle cellule IL afferenti a mvHPC non differiva significativamente tra i gruppi.(D) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle afferenze di IL e il richiamo dell'estinzione in mvHPC.(E) Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nell'espressione di Fos in pvHPC.(F) Non c'era alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos e il richiamo dell'estinzione nel pvHPC.(G) L'espressione di Fos nelle cellule IL afferenti pVHPC non differiva significativamente tra i gruppi.(H) Non è stata riscontrata alcuna correlazione significativa tra l'espressione di Fos nelle afferenze di IL e il richiamo dell'estinzione in pvHPC.Le barre di errore rappresentano la deviazione standard della media. *p<0,05. *p<0,05. *ð < 0,05. *p<0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *ð < 0,05. *p<0,05.La nostra analisi primaria per tutte le regioni ha mostrato un confronto a tre livelli lungo l'asse anteroposteriore, sebbene abbiamo analizzato anche ciascuna regione che è crollata lungo l'asse anteroposteriore.I risultati di queste analisi sono presentati nella tabella 1.
Qui abbiamo testato se le differenze individuali nel ricordo dell’estinzione si rifletterebbero in diversi modelli di attività afferente nella corteccia limbica inferiore.A tal fine, abbiamo valutato l'attività di Fos nelle proiezioni IL dal talamo paraventricolare, dal claustro, dalle tonsille basolaterali e dall'ippocampo ventrale dopo la riproduzione dell'estinzione.Nelle cellule che proiettano IL, abbiamo riscontrato una maggiore attività nella regione posteriore del PVT nei ratti che mostravano un buon richiamo di estinzione rispetto ai ratti con scarsa estinzione.Non sono state riscontrate differenze nelle afferenze IL dal nucleo clavicolare, dall'ippocampo ventrale o dalle tonsille basolaterali.Oltre alle cellule che proiettano IL, è stato osservato un aumento dell'attività neurale in aree selezionate del claustro del ratto e dell'ippocampo ventrale con buona risoluzione.I nostri risultati indicano che la memoria di estinzione di successo è organizzata da specifiche proiezioni PVT verso cellule IL e non-IL nel claustro e nell'ippocampo ventrale.
Abbiamo scoperto che la previsione dell'IL PVT era attiva nei ratti che mostravano un buon ricordo dell'estinzione, il che è coerente con un recente studio che mostra che il PVT è necessario per il richiamo dell'estinzione.Questo studio non ha utilizzato manipolazioni specifiche della sottoregione, ma ha dimostrato che per riprodurre l'estinzione erano necessarie sia le proiezioni PVT sull'amigdala centrale laterale che le proiezioni IL su PVT.I nostri risultati indicano che, oltre alla catena IL-PVT-CeL, potrebbe essere necessaria anche un'entrata post-PVT in IL per il richiamo del quench.Pertanto, risulta che sia le connessioni IL efferenti che quelle afferenti sono coinvolte nella riproduzione dell'estinzione.Un importante passo successivo è determinare cosa fa sì che pPVT segnali la riproduzione dell'estinzione a livello del circuito neurale.Oltre alla relazione con IL, precedenti studi di tracciamento dei dotti31,32 hanno dimostrato che pPVT riceve input dal grigio periacqueduttale ventrale (vPAG), che è associato all'apprendimento dell'estinzione33,34,35,36.Sebbene il ruolo di vPAG nel ricordo dell'estinzione non sia stato stabilito, la previsione di pPVT da parte di vPAG è un candidato interessante a causa della loro densità e del coinvolgimento di entrambe le regioni nella generazione di precedenti prove di paura dell'estinzione.
Un altro aspetto importante dei nostri risultati PVT è che sono specializzati lungo il loro asse antero-posteriore.Sorprendentemente, l'attività neuronale della proiezione PVT nell'IL è correlata con lo stato comportamentale opposto, in modo tale che l'attività di proiezione pre-PVT nell'IL è associata al richiamo della paura, mentre la proiezione pPVT è attiva dopo l'estinzione riuscita del richiamo (cioè la paura).Questa eterogeneità funzionale all'interno del PVT non è sorprendente dato il lavoro precedente [discusso in 37].Un esempio lampante di distribuzione funzionale nella PVT è recentemente emerso in uno studio che ha caratterizzato le proprietà di specifici tipi cellulari nella PVT.Questo studio mostra che le cellule della dopamina che esprimono DRD2 sono prevalentemente espresse in pPVT, innervano la corteccia degli arti anteriori e rispondono a stimoli avversivi.La seconda popolazione cellulare è espressa prevalentemente in aPVT e segna il passaggio ad uno stato di bassa eccitazione fisiologica e innerva la corteccia degli arti inferiori.I nostri risultati difficilmente si adattano a questo schema, poiché le cellule aPVT che proiettano IL sono attive durante il ricordo della paura, mentre le proiezioni pPVT sono attive e gli animali mostrano bassi livelli di paura.Ci sono almeno due possibili spiegazioni per l’apparente discrepanza.Innanzitutto, i tipi cellulari identificati non si trovano esclusivamente in un sito antero-posteriore del TVV.Pertanto, le cellule pPVT attive che proiettano IL nei ratti con buona memoria di estinzione possono appartenere a una classe di cellule che hanno maggiori probabilità di essere rilevate in aPVT e segnalano una transizione verso uno stato di bassa eccitazione.Lo stesso può essere vero per le cellule che proiettano IL in aPVT attivate dopo la memoria della paura.In secondo luogo, precedenti studi di tracciamento hanno identificato la presenza di pPVT che proiettano IL3, sebbene alcuni sembrino derivare da cellule contenenti DRD2, altri tipi di cellule possono proiettare a IL e attivarsi dopo la riuscita riproduzione del quench.
Sebbene lo scopo di questo studio fosse quello di identificare le differenze tra ratti che mostravano diversi fenotipi di estinzione, questi esperimenti hanno anche rivelato nuovi dati relativi ai meccanismi di memoria della paura.È interessante notare che abbiamo riscontrato un aumento dell'attività di Fos nel CLA anteriore nei ratti con memoria della paura.
La clavicola è posizionata come centro della comunicazione corticale ed è coinvolta in processi che vanno dall'integrazione sensoriale all'attenzione e al sonno40,41,42,43.Esistono prove limitate su come il claustrum sia coinvolto nel condizionamento della paura o nell'espressione della paura, tuttavia, ricerche precedenti hanno dimostrato che l'espressione contestuale della paura è coinvolta nell'attività di Fos nel claustrum.È stato recentemente riportato che l’inibizione delle proiezioni di atresia alla corteccia entorinale durante il condizionamento contestuale alla paura compromette la formazione della memoria a lungo termine, sebbene il loro bisogno di espressione della paura non sia stato testato.Nello stesso studio, è stata osservata una maggiore attivazione di Fos quando gli animali erano esposti a un nuovo ambiente rispetto ai topi esposti a un ambiente familiare.Tenendo presente questo, l'attivazione del CLA che riportiamo qui potrebbe essere dovuta all'esposizione alla nuova fotocamera durante i test, piuttosto che al timore del ritiro stesso.Per caratterizzare in modo più accurato la funzione dei blocchi nella paura e nell’elaborazione situazionale, gli studi futuri dovrebbero utilizzare la manipolazione mirata dei blocchi.
Sebbene lavori precedenti abbiano dimostrato che la PVT è associata all'espressione della memoria della paura,45,46,47 non abbiamo osservato alcun cambiamento nell'espressione totale di Fos nei ratti quando ricordavano la paura 48 ore dopo il condizionamento.Questa differenza può essere spiegata da diversi fattori, incluso il lavoro precedente che testava la paura di segnali distinti nello stesso contesto in cui ha avuto luogo il condizionamento, mentre nel nostro esperimento il test è stato eseguito in una nuova stanza.Inoltre, abbiamo soppresso i nostri animali 60 minuti dopo il test, mentre il lavoro precedente utilizzava un tempo di 90 minuti.Infine, negli studi precedenti, il test è stato effettuato in una stanza dove gli animali potevano rispondere con l’appetito, mentre nel nostro lavoro i ratti sono stati testati senza risposta all’appetito.Sebbene ciò consenta un certo grado di inibizione condizionata, ci sono prove che consentire agli animali di inibire la pressione per ottenere il cibo mentre si verifica se temono i segnali crea un conflitto motivazionale (cioè paura contro ricompensa), che è un fattore chiave di stimolazione.partecipazione PVT48, 49. .
È noto che l'amigdala basolaterale è coinvolta nell'acquisizione dell'estinzione della paura50,51 e ci sono prove che anche le proiezioni BLA su IL siano coinvolte in questo processo23.Tuttavia, non è chiaro se la BLA e i suoi collegamenti siano coinvolti nel ritorno dell’estinzione.Studi di imaging23,28 hanno mostrato un aumento dell'attività del BLA negli animali che ricordavano ricordi sbiaditi.Mentre il nostro lavoro precedente non ha mostrato alcuna differenza nell'attivazione del BLA tra ratti con estinzione buona e cattiva, i nostri risultati qui suggeriscono che il richiamo dell'estinzione generalmente non influenza il BLA o l'attivazione nel predire il BLA IL.Coerentemente con i nostri risultati, sebbene gli studi sulla manipolazione dei circuiti suggeriscano che gli input di IL al BLA siano importanti per l'apprendimento dell'estinzione, non sono necessari per il richiamo dell'estinzione.Tuttavia, il ruolo del BLA non può essere completamente ignorato poiché prove recenti suggeriscono che alcuni tipi di cellule del BLA sono necessari per riprodurre l'estinzione.
In particolare, il ricordo della paura non ha comportato l'attivazione di Fos nel BLA, poiché precedenti studi su lesioni, farmaci e imaging hanno implicato quest'area nell'espressione della paura e/o nel riconsolidamento della paura dopo il recupero54,55,56,57.I dati qui presentati combinano il subnucleo basale e laterale dell'amigdala e i dati precedenti suggeriscono che l'espressione della paura guida l'attività di Fos sul lato dorsale del nucleo laterale.Abbiamo analizzato separatamente i dati sottostanti e quelli laterali, ma non c'era alcuna differenza in entrambi i casi (dati non mostrati) ed entrambe le aree sono crollate nei dati che presentiamo qui.Non abbiamo analizzato le sottoregioni dell'amigdala laterale, quindi cambiamenti specifici in quest'area potrebbero essere mascherati.Un'altra possibilità che non vi sia alcun cambiamento nell'attività di Fos nel BLA è dovuta alla tempistica dei ricordi di paura rispetto al condizionamento.Alcuni lavori precedenti hanno dimostrato che il contributo del BLA all'espressione della paura diminuisce con il tempo dopo il condizionamento, in modo tale che l'espressione è dipendente dal BLA a 24 ore dopo il condizionamento ma indipendente a 7 giorni (rif. 45 ma vedere 58).si è verificato 48 ore dopo l'allenamento, facendo sì che la mancanza di cambiamento nell'attività di Fos in questo momento rifletta probabilmente cambiamenti dipendenti dal tempo nella partecipazione del BLA all'espressione della paura.
Infine, troviamo prove che la memoria di estinzione riuscita è associata all'ippocampo ventrale.Questo è caratteristico dei vHPC “intermedi” poiché lo stesso modello non è stato osservato nella regione posteriore.Coerentemente con il lavoro precedente, non abbiamo riscontrato alcun cambiamento nell'attivazione di Fos negli IL vHPC afferenti.Esistono prove sostanziali che vHPC28,60,61 è necessario per l'attualizzazione della paura quando CS si verifica al di fuori del contesto in cui si verifica lo sbiadimento e che ciò dipende almeno in parte dall'ingresso di vHPC in IL13.Sulla base di questi risultati precedenti, ci aspetteremmo che uno scarso sbiadimento sia associato ad una maggiore attività IL prevista di vHPC.Tuttavia, questo non era il caso in quanto non vi era alcuna differenza nell'attività di Fos nei vHPC marcati retrogradi proiettati con IL o nelle cellule senza etichetta nei vHPC.Ciò suggerisce che l’incapacità di ricordare lo sbiadimento nel contesto dello sbiadimento può innescare un meccanismo diverso rispetto alla paura del rinnovamento.
È importante notare alcune limitazioni inerenti alla progettazione e all’analisi e il modo in cui influenzano le nostre conclusioni.Innanzitutto, abbiamo diviso gli animali in terzi superiori e inferiori e i topi in “buoni” e “cattivi” in base ai punteggi di ricordo dell’estinzione.Questo viene fatto per evitare schemi di gruppo che dividono gli animali in gruppi separati a partire dal centro della distribuzione, o schemi di gruppo che escludono animali dal centro della distribuzione, come la separazione mediante mediana o il confronto dei terzi superiore e inferiore dei ratti .vogliamo evitare questa situazione perché la divisione mediana non riflette la variabilità delle risposte umane al trauma che stiamo cercando di modellare.Inoltre, mentre il confronto dei terzi superiore e inferiore dei ratti ci consente di confrontare gruppi di dimensioni simili, questo approccio ignora gli animali al centro della distribuzione e non riflette accuratamente la variabilità nelle reazioni alle lesioni.Sebbene il nostro metodo possa soffrire di problemi con la varianza eterogenea e il confronto di gruppi con dimensioni campione disuguali, cattura ciò che stiamo cercando di imitare meglio dei metodi alternativi.
I risultati qui presentati ci aiutano a comprendere meglio come le differenze individuali nel ricordo dell’estinzione si riflettono nelle differenze nell’attività dei circuiti neurali.I nostri risultati potrebbero essere rilevanti per il disturbo da stress post-traumatico, che è noto per essere associato a paura eccessiva e all’incapacità di eliminare le risposte di paura.Mostriamo che le differenze nel ricordo dell'estinzione sono associate a differenze nell'attività neurale intrinseca ed estrinseca proiettata sull'IL.Queste differenze erano distribuite in regioni distinte lungo l’asse anteroposteriore, evidenziando ulteriormente l’importanza di valutare la funzione cerebrale a livello subregionale.Gli svantaggi dell’attuale metodo includono la pertinenza dello studio e l’attenzione ai roditori maschi.La ricerca futura dovrebbe determinare i meccanismi neurobiologici alla base dell’apprendimento dell’estinzione nei roditori femmine e utilizzare metodi per trarre inferenze causali.
I set di dati utilizzati e/o analizzati nel presente studio sono disponibili presso i rispettivi autori su ragionevole richiesta.
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Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG La variabilità individuale nel ricordo dell'estinzione della paura è associata alla fosforilazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno nella corteccia infralimbica. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG La variabilità individuale nel ricordo dell'estinzione della paura è associata alla fosforilazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno nella corteccia infralimbica.Russo, AS, Lee, J. e Parsons, RG La variabilità individuale nell'estinzione del ricordo della paura è associata alla fosforilazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno nella corteccia infralimbica. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG hanno spiegato di volerlo fare. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Il ricordo della scomparsa della paura è legato alle differenze individuali nella fosforificazione periferica del 美裯中丝裂原活化筒能激酶的.Russo, AS, Lee, J. e Parsons, RG Le differenze individuali nell'estinzione della paura durante il richiamo sono associate alla fosforilazione delle proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno nella corteccia degli arti inferiori.Psicofarmacologia 236(7), 2039–2048 (2019).